极具争议的铜基可逆失活自由基聚合机理

铜催化的可逆失活自由基聚合（Cu-catalyzed reversible-deactivation radical polymerization（RDRP））的机理争议一直以来都是高分子科学领域的一个焦点。目前，补充活化剂和还原剂的原子转移自由基聚合（SARA ATRP）和单电子转移活性自由基聚合（SET-LRP）是两种主流的机理模型。SARA ATRP认为Cu^I是主要的活化剂，Cu^I的歧化是可以忽略的。然而，SET-LRP机理认为Cu⁰是唯一的活化剂，其形成的Cu^I会立即发生歧化为Cu⁰和Cu^II，而Cu⁰和Cu^II的归中反应是可以忽略的。可以看出，这两种聚合机理之间相互矛盾，其主要争议点在于不同铜种是如何相互转化的以及它们在聚合过程中扮演的角色。正因为这两种主流观点的存在，针对铜催化的RDRP机理的研究一直是高分子领域内大家不愿涉足的棘手领域。然而作者领导的课题组近十几年来一直没有放弃这个充满争议与挑战的领域，并一步一步不断探索，对铜催化的RDRP机理有了深刻的理解。

近期，其关于铜催化RDRP中的一个引人注意的有趣实验现象 – 诱导期 – 的相关工作以“Where is the induction from? Effect of disproportionation and comproportionation in Cu(0)-mediated reversible deactivation radical polymerization”为题发表于《Polymer》。

在这项工作中，作者通过设计比较一系列不同催化体系和不同引发剂条件下的丙烯酸甲酯的RDRP聚合行为，揭示了诱导期的成因是由于聚合早期不同铜种浓度的相对积累。并证明歧化归中在铜催化的RDRP中共同存在，且在反应初期对不同铜种（Cu⁰、Cu^I和Cu^II）间平衡的建立起着至关重要的作用。所以此项工作证明铜催化的RDRP机理既不是SARA ATRP，也不是SET-LRP，而是它们之间的竞争和平衡。可以预见，由于与目前的两种主流机理相悖，这项工作的发表经历了极大的阻力。的确，在《Polymer》接收此项工作之前，作者曾将此项工作相继投稿至JACS，Chemical Communication，Macromolecules和Polymer Chemistry，期间针对所收到的审稿人的每项评论，作者都认真进行了详细的解答与回复，但很遗憾最终每次仍收到了拒稿决定。尽管如此，作者坚信Science is Science, Truth is Truth，正如著名高分子科学家高分子领域的开拓者Flory教授曾经说过的：“历史上，极少有科学上革命性的发现在不经历可预见的拒绝期后就被接受”。所以，本着对高分子科学本身的热爱与执着，作者真心相信该工作中对聚合机理的新的理解将对最终阐明铜催化的RDRP背后的动力学控制机理产生巨大帮助。因此作者将该工作继续投稿至《Polymer》，很幸运地，这次这项工作得到了发表，作者相信这是该新的聚合机理被越来越多国际同行认可的一个好的开始。

一个聚合早期引人深思的有趣现象 – 诱导期

在铜催化的RDRP聚合机理的探索中，聚合早期作为不同铜种之间平衡建立的关键阶段具有重大研究意义。2010年，Haddleton等通过Cu(0)线调控的甲基丙烯酸甲酯（MA）的RDRP反应（Me₆TREN为配体）首次报道了诱导期现象。最初，人们认为诱导期的产生是由于铜线表面氧化层的存在，并证明通过水合肼或酸清洗铜线除掉表面氧化铜即能消除诱导期。然而，Haddleton等人发现，诱导期的长短取决于铜线的表面积，而无需严格清洁铜丝，较大的铜线表面积会导致较短的诱导期。此外，作者团队也研究了Cu(0)/Me₆TREN催化的MA的RDRP，并观察到即使使用除去表面氧化层的铜线作为催化剂，诱导期仍然存在并被没有消除或缩短。更为有趣的是，作者等人发现，当使用活性较低的PMDETA代替高活性配体Me₆TREN进行反应时，诱导期消失了。可见，这个诱导期的成因仍然是一个令人困惑的未解之谜，其既不能通过SARA ATRP解释，也不能被SET-LRP解释。揭示和理解其形成机制将有大大助力铜催化的RDRP聚合机理的最终阐明。

诱导期成因探索 – 不同催化体系下MA的RDRP

为了确定诱导期的来源，作者首先使用三级烷基卤化物EBriB作为引发剂（图2），Me₆TREN作为配体，在不同铜种（Cu⁰, Cu^I以及Cu⁰&Cu^II）催化的条件下探讨了MA的聚合行为。有趣的是，在仅由Cu^I催化的MA的聚合中，并未观察到诱导期，单体转化率在10 min内就达到了52.6%。然而，在接下来的110 min内，单体转化率仅增加了4.8%。针对这种聚合中间阶段速率大大减慢的实验现象，有两种可能的解释：1）自由基终止和2）Cu^I的歧化。然而通过GPC曲线 – 单峰窄分布且无拖尾 – 可以看出，该聚合过程控制良好，故这个几乎停止的聚合过程不是由链终止引起的。这种情况下， Cu^I的歧化反应就是唯一的可能了。

为了验证歧化作用的影响, 作者保持原来聚合体系中的组分和用量，只改变各组分的添加顺序（原体系中各组分的添加顺序为：DMSO，MA，Me₆TREN，EBriB，Cu^I）：DMSO，MA， Me₆TREN加入到烧瓶中，通氩气除氧15 min后加入Cu^I并搅拌10 min，最后加入EBriB开始反应（Sequence 2, 图1）。用这种方法作者发现单体转化率在10 min时只有9.1%。这一结果证明较多Cu^I在反应前10 min发生了歧化导致随着反应的进行聚合速率减慢，这也说明即使是在快速的活化作用下Cu^I的歧化影响也不容忽视。

图1. 两种加料顺序下Cu^I/Me₆TREN 催化的MA RDRP的 GPC曲线

然而，与Cu^I调控的RDRP反应不同，当只使用Cu⁰作为催化剂时，反应存在45 min诱导期 – 单体转化率在45 min时只有1.1%（图3），在诱导期之后反应开始加速。有趣的是，在相同的聚合条件下，向Cu⁰调控的RDRP体系中加入少量Cu^II（相对于引发剂的5%）时发现诱导期被消除（45 min时单体转化率高达54.5%）。以上实验结果表明，诱导期的产生并不是由外部因素导致的，如铜线表面氧化层的存在或实验过程中氧气的进入等（因为这并不能解释加入少量Cu^II能够消除诱导期以及使用盐酸处理过的铜线体系仍存在45 min诱导期），而应该是可溶性铜种在聚合早期通过“歧化/归中”平衡和“活化/失活”平衡的相对浓度积累所导致的。此外，通过对不同铜种调控的RDRP反应结果的对比可以发现，Cu^I的活化作用远远高于Cu⁰的活化作用（Cu⁰的体系存在45 min诱导期，而Cu^I反应早期聚合速率很快），因此，可以推测Cu^II加入到Cu⁰的体系中增强了归中作用从而促进了真正具有高活化活性的催化剂Cu^I的形成，进而消除了诱导期。所以，诱导期的存在与否取决于可溶性铜种（Cu^I和Cu^II）在聚合早期的积累程度。

诱导期成因探索 – 不同引发剂体系下MA的RDRP

在获得上述理解后，作者立即将相关结果通过邮件分享给了ATRP的发明人Matyjaszewski教授，Matyjaszewski教授也很快回信，然而其邮件中的一个问题却重新引起了作者的困惑，即Matyjaszewski教授提到他们用了另一种二级烷基卤化物EBrP（活性低于EBriB，图2）作为引发剂进行了类似的MA的铜催化RDRP聚合，然而并未观察到诱导期现象。

图2. 本工作中使用的四种具有不同反应活性的引发剂的结构

为了验证这一点，作者在相同的聚合条件下（铜线作为催化剂，Me₆TREN作为配体以及DMSO作为溶剂），使用EBrP作为引发剂引发MA聚合。的确，聚合结果显示在反应早期确实不存在诱导期，在45 min时，单体转化率高达57.1%（图3）。此外，作者发现尽管诱导期消失，反应过程中分子量和分子量分布并不可控，GPC曲线有明显的拖尾现象（图3j），而这种不可控的聚合可以通过外加少量Cu^II的方式来解决（图3n）。这些实验结果驱使作者进一步去思考为何诱导期有无会受引发剂的影响。

图3. 不同引发剂（EBriB，EBrP）和不同铜种（Cu⁰, Cu⁰&Cu^II）催化体系下的MA 的RDRP聚合行为

通过具体比较两种引发剂的结构，作者发现相比于EBrP体系，EBriB与Cu⁰的反应活性相对较高，因此Cu⁰与Cu^II的归中作用将会被抑制，相对地，Cu^I的歧化作用相对增强。另一方面，烷基卤化物可以被吸附在铜线表面，而低活性引发剂吸附效果较弱，因此， EBriB较强的吸附作用造成铜线表面被覆盖进一步消弱了Cu⁰与Cu^II的归中作用，这也导致Cu^I的歧化作用相对增强，进而在反应早期积累了相对较高的Cu^II，出现45 min诱导期。此外，相对于EBrP来说，EBriB与MA的加成速度较慢，即需要较高的Cu^I/Cu^II才能启动聚合反应，这个原因也间接贡献于EBriB体系诱导期的出现（图4）。作者通过选择另外两种低活性的引发剂（MBrP和MClP，图2）进行了MA的聚会进一步验证了上述机理。

图4.（a）不同引发剂对聚合早期铜种相对浓度积累的差异。（b）EBriB作为引发剂，Cu⁰/Me₆TREN调控的MA的RDRP早期聚合机理

小结

在这项工作中，作者揭示了十几年来一直令人困惑的铜催化RDRP聚合中的诱导期背后的成因，证明其根本原因是反应早期歧化/归中作用导致的Cu^I和Cu^II相对浓度的不同积累。通过选择特定的反应参数，可以通过调节Cu^I和Cu^II的相对浓度来影响该诱导期现象。此外，作者的研究结果证明在铜催化的RDRP反应中，歧化与归中共存，且在反应早期，歧化/归中动力学主导了不同铜种之间的相互转化。作者的此项工作为复杂的铜催化RDRP聚合机理提供了重要的新见解，其证明铜催化的RDRP既不属于SARA ATRP，也不属于SET-LRP，而是一种两者之间的竞争和平衡。这些新见解将极大地启发未来对铜催化的RDRP机理的理解和实验设计的新思路。

课题组简介王文新教授目前任职安徽理工大学合肥高等研究院讲席教授，国家级人才，并兼任安徽理工大学公共卫生学院学术院长。王教授2010年在欧洲组织工程和再生医疗国际协会（TERMIS-EU）年会上荣获再生医学领域青年科学家奖，在2011年荣获由爱尔兰国家自然科学基金委颁发的爱尔兰科学基金会首席科学家奖，并在2014年获得由蝴蝶宝贝关爱中心（DEBRA协会）颁发的杰出EB患者服务奖。王文新教授与他带领的研究团队主要从事高分子可控聚合方法的前沿机理和临床应用研究，具体为高分子可控聚合机理和动力学控制策略及其在生物功能材料设计与合成中的两大方向应用：组织工程学—水凝胶以及其他功能性生物材料单独或结合干细胞疗法在骨关节炎、关节软骨缺损、骨缺损、牙科骨/软组织修复、皮肤创伤修复等医疗方向的广泛应用；基因治疗—十余年深耕研发报道多种高效聚合物结构用于基因递送，并通过可控聚合首次攻克和发明了超支化聚β氨基酯该大类材料家族用于遗传物质的体外和体内递送，并成功应用于，包括EB基因替代和编辑疗法等在内，多种拥有完全自主知识产权的核酸药物的临床转化验证。

王文新教授的基础研究以及商业化转化工作获得了国际同行的普遍认可和跟进研究报道，目前已发表230余篇学术论文，如Science Advances《科学进展》，Nature Communications《自然：通讯》，Nature Reviews Chemistry《自然综述：化学》，JACS《美国化学协会会刊》，Angewandte Chemie《德国应用化学》，Advanced Materials《先进材料》，Nano Letters《纳米快报》，并参与编纂5本学术专著的部分章节。王教授的工作已相继被多家国际知名媒体采访和报道56次，如泰晤士报（Times），英国皇家学会的化学世界（RSC Chemistry World），美国的化学工艺（Chemical Processing），美国科学日报（Science Daily）, RTE 爱尔兰国家电视台。在科研成果的转化方面，王文新教授创建了应用和转化自己研发技术的5家生物技术公司，拥有34项发明专利，其中30项已有企业合作进行技术转化。王文新教授现担任27个国家研究委员会和基金会的评审专家和委员会成员。王教授还被11家国际同行评议杂志聘为编委。王文新教授已先后117次被国际会议和大学邀请作为主要报告人，并作为组织者、会议主席和召集人主办了33次国际学术会议。

来源：高分子科学前沿